Tratamiento médico de las metástasis cerebrales activas del cáncer de mama

Tratamiento médico de las metástasis cerebrales activas del cáncer de mama
Artículos Médicos - December 14th, 2020 by Admin

El cáncer de mama metastásico es la segunda causa más común de metástasis cerebrales.  En la cohorte ESME, el riesgo de desarrollar metástasis cerebrales durante la enfermedad metastásica fue del 34 % para pacientes con cáncer de mama ER positivo y HER2 positivo y del 49 % para pacientes con cáncer de mama ER negativo y HER2 positivo.  Las metástasis cerebrales se asocian con una disminución de la calidad de vida y de la supervivencia general. Las recomendaciones actuales se basan principalmente en la cirugía y la radioterapia para el control de las metástasis cerebrales, y el tratamiento médico se considera principalmente después del fracaso de tales intervenciones. 

Aunque este es un tema candente, pocos estudios prospectivos publicados han sido diseñados específicamente para evaluar el tratamiento médico para las metástasis cerebrales activas del cáncer de mama. Debido a que se cree que los inhibidores pequeños de la tirosina cinasa pueden cruzar la barrera hematoencefálica más fácilmente que los anticuerpos monoclonales, todos estos estudios prospectivos contenían un inhibidor de la tirosina cinasa HER2, generalmente en combinación con capecitabina. La combinación de lapatinib y capecitabina fue la primera que se probó en metástasis cerebrales activas en ensayos de fase 2. Esta combinación dio como resultado una tasa de respuesta volumétrica del 20 % cuando se administró después de la progresión después de la radioterapia y del 66 % para las metástasis cerebrales no tratadas.  Neratinib más capecitabina mejoraron estos resultados, con una tasa de respuesta volumétrica de hasta el 49 % en la mayoría de las metástasis cerebrales pretratadas con radioterapia.  Desafortunadamente, la supervivencia libre de progresión se mantuvo corta a los 5·5 meses.  Solo un gran estudio aleatorizado hasta la fecha ha incluido pacientes con metástasis cerebrales activas. El ensayo HER2CLIMB probó tucatinib, un inhibidor selectivo de la tirosina cinasa de HER2, en combinación con trastuzumab y capecitabina, para pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para HER2 previamente tratado.  En esta cohorte, 291 pacientes tenían metástasis cerebrales, incluidos 174 con metástasis cerebrales activas (de los cuales 66 no recibieron tratamiento). En esta población de pacientes con metástasis cerebrales activas, los investigadores encontraron que la adición de tucatinib a la combinación de trastuzumab más capecitabina condujo a una mejora de la tasa de respuesta entre los pacientes con enfermedad medible (del 20,0 % al 47,3 %; según lo definido por Response Evaluation Criteria in Solid Tumors versión 1.1 [RECIST 1.1]), supervivencia libre de progresión del sistema nervioso central (de 4,1 meses a 9,5 meses; cociente de riesgos instantáneos [HR] 0,36 [IC del 95 % 0,22–0 ·57]; p<0,001), y supervivencia global (de 11,6 meses a 20,7 meses; HR 0,49 [IC 95% 0,30-0,80]; p=0,004). 

El cuarto inhibidor de la tirosina quinasa HER2 que se ha evaluado para esta situación clínica con un ensayo clínico prospectivo específico es el pirotinib. El pirotinib, al igual que el neratinib, es un inhibidor irreversible de la tirosina cinasa pan-HER de segunda generación. En The Lancet Oncology , Min Yan y colegas  informan los resultados primarios del ensayo prospectivo, multicéntrico, de fase 2 PERMEATE que evalúa la actividad y la seguridad de pirotinib más capecitabina en dos cohortes de pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo y metástasis cerebrales activas reclutadas de hospitales terciarios en China. La cohorte A (n=59) estaba formada por pacientes con metástasis cerebrales recién diagnosticadas y no tratadas previamente, mientras que la cohorte B (n=19) estaba formada por pacientes que progresaban después de la radioterapia. El punto final primario fue la tasa de respuesta intracraneal según RECIST 1.1. Los criterios de valoración secundarios incluyeron la supervivencia libre de progresión, la supervivencia general y la seguridad. Las tasas de respuesta intracraneal fueron del 74,6 % (95 % IC 61,6–85,0) en la cohorte A y del 42,1 % (20,3–66,5) en la cohorte B. Curiosamente, la mediana de supervivencia libre de progresión fue de solo 5,6 meses (IC del 95%: 3,4–10,0) en la cohorte B, pero fue de 11,3 meses (7,7–14,6) en la cohorte A. Como se esperaba con pan- inhibidores de HER, el evento adverso relacionado con el tratamiento de grado 3 más común fue la diarrea (14 [24 %] de 59 pacientes en la cohorte A y cuatro [21 %] de 19 pacientes en la cohorte B), con un número considerable de pacientes que también tuvieron grado 1-2 diarrea (40 [68%] en la cohorte A y 14 [74%] en la cohorte B). Estos resultados son consistentes con los datos publicados anteriormente de combinaciones de inhibidores de tirosina quinasa HER2 y confirman la actividad clínica de un enfoque médico para el tratamiento de metástasis cerebrales activas, ya sea antes o después de la radioterapia. el evento adverso relacionado con el tratamiento de grado 3 más común fue la diarrea (14 [24 %] de 59 pacientes en la cohorte A y cuatro [21 %] de 19 pacientes en la cohorte B), con un número considerable de pacientes que también tenían grado 1–2 diarrea (40 [68%] en la cohorte A y 14 [74%] en la cohorte B). Estos resultados son consistentes con los datos publicados anteriormente de combinaciones de inhibidores de tirosina quinasa HER2 y confirman la actividad clínica de un enfoque médico para el tratamiento de metástasis cerebrales activas, ya sea antes o después de la radioterapia. el evento adverso relacionado con el tratamiento de grado 3 más común fue la diarrea (14 [24 %] de 59 pacientes en la cohorte A y cuatro [21 %] de 19 pacientes en la cohorte B), con un número considerable de pacientes que también tenían grado 1–2 diarrea (40 [68%] en la cohorte A y 14 [74%] en la cohorte B). Estos resultados son consistentes con los datos publicados anteriormente de combinaciones de inhibidores de tirosina quinasa HER2 y confirman la actividad clínica de un enfoque médico para el tratamiento de metástasis cerebrales activas, ya sea antes o después de la radioterapia.

Curiosamente, para cada una de estas cuatro combinaciones de inhibidores de tirosina-quinasa, la actividad en las metástasis cerebrales es en su mayoría similar a la reportada para la enfermedad extracraneal.  La eficacia consistente del tratamiento dirigido a HER2 en metástasis cerebrales progresivas y enfermedades sistémicas no parece estar restringida a los inhibidores de tirosina-quinasa. La serie de casos y el análisis de subgrupos del estudio KAMILLA encontraron que las moléculas grandes, como trastuzumab emtansina, también pueden ser activas en las metástasis cerebrales, con tasas de respuesta de hasta el 49 % en pacientes con metástasis cerebrales sin tratamiento previo.  Además, también está surgiendo evidencia de la actividad de trastuzumab deruxtecan en pacientes con metástasis cerebrales activas, con impresionantes tasas de respuesta intracraneal informadas para los primeros pacientes incluidos en el estudio prospectivo TUXEDO (n = 15). 

La eficacia intrínseca de cualquier tratamiento médico, más que su capacidad teórica para cruzar la barrera hematoencefálica, parece ser el principal impulsor de la actividad de las metástasis cerebrales, y esto podría explicarse por el hecho de que la barrera hematoencefálica se interrumpe principalmente en Metástasis cerebrales por cáncer de mama metastásico. 

Las futuras estrategias de tratamiento para pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para HER2 y metástasis cerebrales activas deberán tener en cuenta las opciones de tratamiento médico. Como consecuencia, los datos precisos de actividad clínica producidos por estudios prospectivos son de suma importancia. Por lo tanto, agradecemos a los investigadores del ensayo PERMEATE por agregar resultados importantes a este campo.



Referencias

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  • 9. Bartsch R, Berghoff AS, Furtner J, et. al.: 280P Actividad intracraneal de trastuzumab-deruxtecan (T-DXd) en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo con metástasis cerebrales activas: resultados de la primera etapa del ensayo de fase II TUXEDO-1. Ann Oncol 2021; 32: págs. S486. (resumen).
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